Nobel de Medicina vai para descobertas no tratamento contra o câncer

O Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2018 foi concedido aos pesquisadores James P. Allison, da Universidade do Texas Austin, Estados Unidos e Tasuku Honjo, da Universidade de Kyoto, Japão, por avanços na descoberta de como o sistema imunológico do corpo pode combater o câncer com um tipo de terapia que faz com que células de defesa do organismo voltem a atacar os tumores. O anúncio foi feito nesta segunda feira (01/10), durante uma coletiva de imprensa no Instituto Karolinska, em Estocolmo, Suécia. Os vencedores vão dividir o prêmio de R$ 4 milhões (9 milhões de coroas suecas).

O câncer mata milhões de pessoas todos os anos e é um dos maiores desafios de saúde da humanidade. Ao estimular a capacidade inerente do nosso sistema imunológico de atacar as células tumorais, os ganhadores do Prêmio Nobel deste ano estabeleceram um princípio inteiramente novo para a terapia do câncer.

James P. Allison estudou uma proteína conhecida que funciona como um freio no sistema imunológico. Ele percebeu o potencial de liberar o freio e, assim, liberar nossas células imunológicas para atacar tumores. Ele então desenvolveu este conceito em uma nova abordagem para o tratamento de pacientes.

Em paralelo, a Tasuku Honjo descobriu uma proteína nas células do sistema imunológico e, após uma cuidadosa exploração de sua função, acabou revelando que também funciona como um freio, mas com um mecanismo de ação diferente. Terapias baseadas em sua descoberta mostraram-se surpreendentemente eficazes na luta contra o câncer.

Allison e Honjo mostraram como diferentes estratégias para inibir os freios do sistema imunológico podem ser usadas no tratamento do câncer. As descobertas seminais dos dois laureados constituem um marco na nossa luta contra o câncer.

Aceleradores e freios no nosso sistema imunológico

A propriedade fundamental do nosso sistema imunológico é a capacidade de discriminar o "eu" de "não-eu", de modo que bactérias invasoras, vírus e outros perigos possam ser atacados e eliminados. As células T, um tipo de glóbulo branco, são os principais intervenientes nesta defesa. As células T mostraram ter receptores que se ligam a estruturas reconhecidas como não-próprias e tais interações desencadeiam o sistema imunológico a se envolver na defesa. Mas proteínas adicionais atuando como aceleradores de células T também são necessárias para desencadear uma resposta imune completa (veja a Figura). Muitos cientistas contribuíram para essa importante pesquisa básica e identificaram outras proteínas que funcionam como freios nas células T, inibindo a ativação imunológica. Esse equilíbrio intrincado entre aceleradores e freios é essencial para um controle rígido.

Um novo princípio para terapia imunológica

Durante a década de 1990, em seu laboratório na Universidade da Califórnia, em Berkeley, James P. Allison estudou a proteína CTLA-4 de células-T. Ele foi um dos vários cientistas que fizeram a observação de que o CTLA-4 funciona como um freio nas células T. Outras equipes de pesquisa exploraram o mecanismo como alvo no tratamento de doenças autoimunes. Allison, no entanto, teve uma ideia totalmente diferente. Ele já havia desenvolvido um anticorpo que poderia se ligar ao CTLA-4 e bloquear sua função (veja a Figura). Ele agora começou a investigar se o bloqueio do CTLA-4 poderia desacoplar o freio das células T e desencadear o sistema imunológico a atacar as células cancerígenas. Allison e colaboradores realizaram um primeiro experimento no final de 1994 e, em seu entusiasmo, repetiram-se imediatamente durante as férias de Natal. Os resultados foram espetaculares. Camundongos com câncer foram curados pelo tratamento com os anticorpos que inibem o freio e liberam a atividade das células T antitumorais. Apesar do pouco interesse da indústria farmacêutica, Allison continuou seus intensos esforços para desenvolver a estratégia em uma terapia para humanos. Resultados promissores logo surgiram de vários grupos, e em 2010 um importante estudo clínico mostrou efeitos notáveis ​​em pacientes com melanoma avançado, um tipo de câncer de pele. Em vários pacientes, os sinais de câncer remanescente desapareceram. Tais resultados notáveis ​​nunca haviam sido vistos antes neste grupo de pacientes. e em 2010, um importante estudo clínico mostrou efeitos notáveis ​​em pacientes com melanoma avançado, um tipo de câncer de pele. Em vários pacientes, os sinais de câncer remanescente desapareceram. Tais resultados notáveis ​​nunca haviam sido vistos antes neste grupo de pacientes. e em 2010, um importante estudo clínico mostrou efeitos notáveis ​​em pacientes com melanoma avançado, um tipo de câncer de pele. Em vários pacientes, os sinais de câncer remanescente desapareceram. Tais resultados notáveis ​​nunca haviam sido vistos antes neste grupo de pacientes.

Descoberta do PD-1 e sua importância para a terapia do câncer

Em 1992, alguns anos antes da descoberta de Allison, a Tasuku Honjo descobriu a PD-1, outra proteína expressa na superfície das células-T. Determinado a desvendar seu papel, ele explorou meticulosamente sua função em uma série de experimentos elegantes realizados ao longo de muitos anos em seu laboratório na Universidade de Kyoto. Os resultados mostraram que o PD-1, similar ao CTLA-4, funciona como um freio de células T, mas opera por um mecanismo diferente (veja a Figura). Em experimentos com animais, o bloqueio da PD-1 também mostrou ser uma estratégia promissora na luta contra o câncer, como demonstrado por Honjo e outros grupos. Isso abriu o caminho para a utilização da PD-1 como alvo no tratamento de pacientes. O desenvolvimento clínico seguiu e, em 2012, um estudo importante demonstrou eficácia clara no tratamento de pacientes com diferentes tipos de câncer. Os resultados foram dramáticos

Terapia de checkpoint imunológico para câncer hoje e no futuro

Após os estudos iniciais mostrando os efeitos do bloqueio de CTLA-4 e PD-1, o desenvolvimento clínico tem sido dramático. Sabemos agora que o tratamento, muitas vezes referido como "terapia de checkpoint imunológico", mudou fundamentalmente o resultado para certos grupos de pacientes com câncer avançado. Semelhante a outras terapias contra o câncer, são observados efeitos colaterais adversos, que podem ser graves e até fatais. Eles são causados ​​por uma resposta imune hiperativa que leva a reações auto-imunes, mas geralmente são gerenciáveis. A pesquisa contínua intensa está focada na elucidação de mecanismos de ação, com o objetivo de melhorar as terapias e reduzir os efeitos colaterais.

Das duas estratégias de tratamento, a terapia com checkpoint contra PD-1 tem se mostrado mais eficaz e resultados positivos estão sendo observados em vários tipos de câncer, incluindo câncer de pulmão, câncer renal, linfoma e melanoma. Novos estudos clínicos indicam que a terapia combinada, visando CTLA-4 e PD-1, pode ser ainda mais eficaz, como demonstrado em pacientes com melanoma. Assim, Allison e Honjo inspiraram esforços para combinar diferentes estratégias para liberar os freios do sistema imunológico, com o objetivo de eliminar as células tumorais de forma ainda mais eficiente. Um grande número de testes terapêuticos com checkpoint está atualmente em andamento contra a maioria dos tipos de câncer, e novas proteínas de checkpoint estão sendo testadas como alvos.

Por mais de 100 anos, os cientistas tentaram envolver o sistema imunológico na luta contra o câncer. Até as descobertas seminais dos dois laureados, o progresso no desenvolvimento clínico foi modesto. A terapia com ponto de controle revolucionou o tratamento do câncer e mudou fundamentalmente a maneira como vemos como o câncer pode ser gerenciado.

Pesquisadores:

James P. Allison nasceu em 1948 em Alice, Texas, EUA. Ele recebeu seu PhD em 1973 na Universidade do Texas, em Austin. De 1974 a 1977 foi pós-doutorando na Fundação Scripps Clinic and Research Foundation, La Jolla, Califórnia. De 1977 a 1984, foi membro do corpo docente do Centro de Câncer do Sistema da Universidade do Texas, em Smithville, Texas; de 1985 a 2004 na Universidade da Califórnia, em Berkeley, e de 2004 a 2012 no Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, em Nova York. De 1997-2012, ele foi um investigador no Instituto Médico Howard Hughes. Desde 2012, ele é professor da University of Texas, MD Anderson Cancer Center, em Houston, Texas, e é afiliado ao Instituto Parker de Cancer Immunotherapy.

Tasuku Honjo nasceu em 1942 em Kyoto, no Japão. Em 1966 tornou-se MD, e de 1971 a 1974 foi pesquisador nos EUA na Carnegie Institution de Washington, Baltimore e no National Institutes of Health, em Bethesda, Maryland. Ele recebeu seu PhD em 1975 na Universidade de Kyoto. De 1974 a 1979 foi membro do corpo docente da Universidade de Tóquio e de 1979 a 1984 na Universidade de Osaka. Desde 1984 ele é professor da Universidade de Kyoto. Foi reitor da Faculdade de 1996 a 2000 e de 2002 a 2004 na Universidade de Kyoto.

Ilustrações: © O Comitê Nobel de Fisiologia ou Medicina. Ilustrador: Mattias Karlén

A Assembléia do Nobel, composta por 50 professores do Karolinska Institutet, concede o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina. Seu comitê do Nobel avalia as nomeações. Desde 1901, o Prêmio Nobel foi concedido a cientistas que fizeram as descobertas mais importantes para o benefício da humanidade.

Nobel Prize® é a marca registrada da Fundação Nobel

Fonte: Press release. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2018. seg. 1º de outubro de 2018. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/press-release/